PARP抑制剂肿瘤研发最新进展 亚洲市场潜力巨大

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PARP抑制剂肿瘤研发最新进展 亚洲市场潜力巨大

文丨April

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PARP,多聚ADP核糖多聚酶,在修复DNA单链断裂(SSBs)中起主要作用,BRCA1或BRCA2两个抑癌基因会使DNA双链同源重组修复(HRD),这是肿瘤细胞具有两种DNA损伤修复能力。 携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。合成致死简单来讲指的是,当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡,而这两种基因或蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。

PARP酶在1963年首次被发现,接着发现BRCA1和BRCA2胚系突变能增加乳腺和卵巢癌的风险,直到2005年才确认BRCA1和BRCA2的突变对PARP抑制敏感性起重要作用。

首个进入临床试验的PARP抑制剂是辉瑞的AG014699,后来该药卖给了Clovis Oncology,即为现在的Rucaparib。赛诺菲的iniparib在2011年进行了三阴乳腺癌III期临床试验,2013年鳞状NSCLCIII期临床和铂耐药卵巢癌II期临床陆续失败后宣布放弃开发。对PARP机制的质疑也随之出现,直到2012年的一个研究显示iniparib在临床剂量不能抑制PARP,抑制活性比其他PARP抑制剂低约1000倍,和没显示靶点相关毒性,如骨髓抑制等,对机制的质疑才散去。

PARP抑制剂上市

Lynparza(Olaparib)作为首个上市的PARP抑制剂改变了一直以铂类和紫杉醇为主化疗法方案格局,特别是在BRCA胚系突变人群。同时,作为目前唯一在日本和中国批准的PARP抑制剂,在亚洲市场机会领先。

Rubraca (Rucaparib)相对于另外两个抑制剂疗效相当,安全性也没有特别突出,最大的市场机会在单药用于乳腺癌单药。

Zejula (Niraparib)是首个被批准无需BRCA突变,用于经铂类化疗后肿瘤完全或部分收缩(完全或部分反应)的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗,这也是扩宽PARP抑制剂有效性的重要一步,但骨髓抑制毒性较另外两个抑制剂更大。

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晚期PARP抑制剂研发

在处于晚期临床的PARP酶抑制剂中,辉瑞的talazoparib 和百济神州的pamiparib含有PARP捕获机制,PARP抑制剂能够结合到PARP1(和/或PARP2)的NAD+结合口袋,造成构象异构,稳定了DNA-PARP的可逆解离,这个过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获(trapping)”,相对于单纯抑制PARP的催化活性,含有PARP捕获机制的抑制剂会具有更高的有效性。

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继续探索更多适应症

2017年PARP抑制剂主要适应症在主要国家患病人数

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BRCA1和BRCA2基因异常的女性一生患有卵巢癌的风险高达40%(BRCA1)或是20%(BRCA2)。BRCA1/BRCA2 突变在乳腺癌中占2-3%,在三阴乳腺癌中占超过10%,HER2-和三阴乳腺癌一直以来除了化疗并无更好的选择。尽管前列腺癌是高度异质性,目前药物治疗方法还主要是激素疗法,没有分子或生物标记物相关的治疗,15-20%的转移性前列腺癌有DNA修复缺陷,意味着可能会对PARP抑制敏感。

早期认为PARP抑制剂最好的生物标记物是胚系或体系BRCA突变,随着研究继续,同源重组缺陷有可能产生合成致死效应,诱导肿瘤细胞凋亡,这其中除了BRCA1/2, 还包括重要蛋白基因的突变,包括RAD51C, PALB2,FANCD2等,还有杂合性缺失(LOH)型同源重组缺陷,但目前还没能辨识出突变基因。

乳腺癌和卵巢癌相对于其他PARP抑制剂潜在适应症中比较市场较小,胃癌,前列腺癌等潜在人群市场更大,但也有可能受特殊基因型限制,比如家族性BRCA1/2 胚系突变胰腺癌就较为罕见,仅占胰腺癌人群的5%,但若能发现其他类似相关同源重组修复突变基因,也许人群还能扩大。

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